Απώλεια βάρους μεθοτρεξάτη.
Η DHFR είναι το εξαρτώμενο από το ανηγμένο φωσφορικό νικοτιναμιδο-αδενινο-δινουκλεοτίδιο NADPH ένζυμο, το οποίο καταλύει την αναγωγή του FH2 σε 5,6,7,8-τετραϋδροφολικό FH4και, σε μικρότερο βαθμό, του φολικού οξέος σε FH2.
Το FH4 αποτελεί απαραίτητο μεταβολίτη κατά την κυτταρική διαίρεση και την βιοσύνθεση των αμινοξέων. Χρησιμεύει στην μετατροπή της 2-δεοξυουριδιλάτης σε θυμιδιλικό οξύ, το οποίο είναι απαραίτητο για την σύνθεση της πυριμιδίνης και του DNA των κυττάρων και την μεταφορά μιας ομάδας άνθρακα στη βιοσυνθετική οδό των πουρινών και στην παραγωγή της αμινογλυκίνης. Το FH4 προσφέρει έναν απλό άνθρακα σε πολλές αντιδράσεις που εμπλέκονται στην de novo σύνθεση των πουρινών και των πυριμιδινών, τον σχηματισμό των πολυαμινών και την τρανσμεθυλίωση των φωσφολιπιδίων και των πρωτεϊνών.
Το FH2 δεν μπορεί να δράσει σαν υπόστρωμα στις αντιδράσεις μετατροπής του FH4 στα παράγωγά του, γι' αυτό και η άθροισή του συνδέεται με έλλειψη της δεξαμενής των αναχθέντων συμπαραγόντων του φολικού.
Η μεθοτρεξάτη δεσμεύει την DHFR αναστέλλοντας την μετατροπή του FH2 σε FH4 και τις ενδοκυττάριες διαδικασίες οι οποίες εξαρτώνται από την μεταφορά μιας ομάδας άνθρακα.
απώλεια βάρους μεθοτρεξάτη
Ρευματικές Παθήσεις
Η αναγωγή του FH4 αναστέλλει στη συνέχεια την μετατροπή της μονοφωσφορικής δεοξυουριδίνης σε μονοφωσφορική δεοξυθυμιδίνη και απώλεια βάρους μεθοτρεξάτη παραγωγή του θυμιδιλικού και ινοσινικού οξέος. Η μεθοτρεξάτη και τα παράγωγά της παρεμβαίνουν στις συνθετικές οδούς οι οποίες απαιτούν συμπαράγοντες του φολικού έμμεσα, μέσω αναστολής της DHFR, και με άμεσο ανταγωνισμό στα συμπαράγοντα σημεία σύνδεσης.
Στη διάρκεια της σύνθεσης της θυμιδιλάτης, το μεθυλενο-FH4 προσφέρει μία μεθυλομάδα και οξειδώνεται σε FH2. Τα πολυγλουταμικά παράγωγα της μεθοτρεξάτης αναστέλλουν την DHFR με μεγαλύτερη συγγένεια Fry DW et al,την αποχωρίζουν βραδύτερα και μένουν στα κύτταρα περισσότερο Balinska M et al, ; Fry DW et al, ; Jolivet J et al, από την μεθοτρεξάτη, παρατείνοντας την αντιφολική δράση.
Η μεθοτρεξάτη και η 7-OH-MTX αναστέλλουν τα βιοσυνθετικά ένζυμα τα εξαρτώμενα από το φολικό σε μικρότερο βαθμό από τις πολυγλουταμάτες μακράς αλύσου. Η μεθοτρεξάτη ασκεί την μεγαλύτερη ανασταλτική της δράση σε κύτταρα υφιστάμενα ενεργό σύνθεση του DNA, ιδιαίτερα ευρισκόμενα στην S φάση του κυτταρικού κύκλου, όπως είναι κυρίως τα κύτταρα της επιδερμίδας και του γαστρεντερικού συστήματος.
Στη θεραπεία της ΡΑ, αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων ή άλλων κυττάρων υπεύθυνων για την αρθρική φλεγμονή. Πάντως, αντίθετα από την αναμενόμενη μείωση του αριθμού των CD4 λεμφοκυττάρων του απώλεια βάρους μεθοτρεξάτη αίματος, ο αριθμός των CD3 και CD4 λεμφοκυττάρων αυξάνεται Weinblatt ME et al, Ακόμα, φαίνεται ότι δεν δρα στη ΡΑ απλώς και μόνο σαν κυτταροτοξικό στα κύτταρα απώλεια βάρους με αναρροή υπεύθυνα για την φλεγμονή, δεδομένου ότι : α Το φολικό συχνά χορηγείται συμπληρωματικά για να προφυλάξει από τις επιπλοκές της θεραπείας με μικρές δόσεις μεθοτρεξάτης per os, αλλά δεν μειώνει την θεραπευτική της αποτελεσματικότητα Morgan SL et al, ; Morgan SL et al, Οι τοξικές δράσεις της μεθοτρεξάτης σχετίζονται περισσότερο με χαμηλά επίπεδα φολικών στον ορό και τους ιστούς Weinblatt ME and Fraser P, ; al-Awadhi A et al, Οι πολυγλουταμινοποιημένες μορφές μπορούν να ανιχνευθούν στους ιστούς πολλούς μήνες μετά την χορήγηση της μεθοτρεξάτης.
Οι πολυγλουταμάτες της μεθοτρεξάτης έχουν ανευρεθεί στο δέρμα αρουραίων 2 εβδομάδες μετά την εφάπαξ χορήγηση μιας δόσης μεθοτρεξάτης Zim-merman CL et al, Σε ασθενείς με ΡΑ θεραπευόμενους με απώλεια βάρους μεθοτρεξάτη διακοπτόμενες δόσεις μεθοτρεξάτης, η μεθοτρεξάτη αθροίζεται στο ηπατικό παρέγχυμα, κυρίως με πολυγλουταμινοποιημένη μορφή Kremer JM et al, Η ευαισθησία των όγκων στις κυτταροτοξικές δράσεις της μεθοτρεξάτης σχετίζεται πιθανώς με την ικανότητά τους να μεταβολίζουν την μεθοτρεξάτη σε πολυγλουταμινοποιημένες μορφές Mc Guire JJ et al, ; Fabre I et al, Η πολυγλουταμινοποίηση αυξάνει την σύνδεση της μεθοτρεξάτης με άλλα ένζυμα τα οποία χρησιμοποιούν αναχθέντες συμπαράγοντες φολικού, όπως συμβαίνει με τα φυσικά φολικά.
Η μεθοτρεξάτη, στην μονογλουταμινοποιημένη μορφή της, αναστέλλει το ένζυμο συνθάση της θυμιδιλάτης ασθενώς, αλλά περίπου φορές περισσότερο μετά την πολυγλουταμινοποίησή της, δεδομένου ότι η Κ1 της ΜΤΧ-Glu5 για την συνθάση της θυμιδιλάτης ανέρχεται σε 5Χ Μ.
Μεθοτρεξάτη
Πάντως, η ανασταλτική δράση της μεθοτρεξάτης στην DHFR δεν αυξάνεται μετά την πολυγλουταμινοποίηση, γι' αυτό και η σχετική αύξηση της αναστολής των άλλων ενζύμων που απώλεια βάρους μεθοτρεξάτη από το φολικό μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο στις κυτταροτοξικές δράσεις της μεθοτρεξάτης.
Επομένως, οι αντιπουρινικές δράσεις της μεθοτρεξάτης μπορεί να οφείλονται σε αναστολή των ενζύμων που συμμετέχουν στην σύνθεση των πουρινών από τις πολυγλουταμάτες της μεθοτρεξάτης και όχι σε ανεπάρκεια των αναχθέντων φολικών.
Επιπρόσθετα με την άμεση δράση των πολυγλουταματών της μεθοτρεξάτης στην συνθάση της θυμιδιλάτης, η αναστολή του ενζύμου αυτού από τις πολυγλουταμάτες της FH2 μπορεί να παίζει ρόλο στην κυτταροτοξική δράση της μεθοτρεξάτης.
Η συνθάση της θυμιδιλάτης αναστέλλεται είτε έμμεσα, είτε άμεσα από την μεθοτρεξάτη, δεδομένου ότι απαιτείται θυμιδίνη, επιπρόσθετα με τις πουρίνες, για να προστατευθούν οι καλλιέργειες κυττάρων από τις δράσεις της μεθοτρεξάτης Schornagel JH et al, Η θυμιδίνη προστατεύει ορισμένα κύτταρα από τις самые выгодные брокеры бинарных опционов λίπος καυστήρα φιδιών Tattersall MHN et al, και μπορεί να αναστρέψει την μυελοτοξικότητα, της μεθοτρεξάτης.
Οι πολυγλουταμάτες της μεθοτρεξάτης αναστέλλουν πολλές ενζυμικές αντιδράσεις, όπως την διϋδροφολική αναγωγάση, κυρίως όμως την μετατροπή του AICAR 5-aminoimidazolecarbo-xamide ribonucleotide σε φορμυλ-AICAR, μία ενζυμική αντίδραση καταλυόμενη από την τρανσφορμυλάση του AICAR Allegra CJ et al, ; Baggott JE et al, Η αναστολή του ενζύμου αυτού από τις πολυγλουταμάτες της μεθοτρεξάτης μπορεί να οδηγήσει σε ενδοκυττάρια άθροιση του AICAR.
Η θεραπεία ζώων με πολύ μεγάλες συγκεντρώσεις ριβονουκλεοσιδίου του AICAR αυξάνει την απελευθέρωση της αδενοσίνης στο αίμα Gruber HE et al, Η θεραπεία ορισμένων κυττάρων με AICAR προάγει επίσης την απελευθέρωση αδενοσίνης, in vitro Barankiewicz J et al, Η αναστολή της απαμινάσης της ΑΜΡ μπορεί να οδηγήσει σε ενδοκυττάρια ή εξωκυττάρια αύξηση της παραγωγής αδενοσίνης από την ΑΜΡ.
Απώλεια βάρους μεθοτρεξάτη, το ριβονουκλεοσίδιο του AICAR αναστέλλει την απαμινάση της αδενοσίνης μέσω μείωσης του μεταβολισμού της αδενοσίνης Baggott JE et al, Σε ποντικούς, η εβδομαδιαία χορήγηση της μεθοτρεξάτης συνοδεύεται από 3πλάσια άθροιση του AICAR στα σπληνοκύτταρα Cronstein BN et al, Η μεθοτρεξάτη προάγει την απελευθέρωση αδενοσίνης από ενδοθηλιακά κύτταρα και ινοβλάστες, πολύ περισσότερο όταν τα απώλεια βάρους μεθοτρεξάτη κύτταρα είναι σε κατάσταση απώλεια βάρους μεθοτρεξάτη stress απώλεια βάρους μεθοτρεξάτη σε διεγερμένα ουδετερόφιλα ή Η2Ο2όπως συμβαίνει σε περιοχές φλεγμονής Crons-tein BN et al, Ακόμα, η αδενοσίνη έχει ανευρεθεί σε μεγάλες συγκεντρώσεις στα φλεγμονώδη εξιδρώματα ποντικών θεραπευθέντων με μεθοτρεξάτη Cronstein BN et al, Η αυξημένη απελευθέρωση αδενοσίνης από τα καλλιεργημένα κύτταρα, in vitro, ή στο φλεγμονώδες εξίδρωμα, in vivo, ευθύνεται για τις αντιφλεγμονώδεις δράσεις της μεθοτρεξάτης, δεδομένου ότι η απομάκρυνση της αδενοσίνης με την προσθήκη εξωγενούς απαμινάσης της αδενοσίνης καταργεί απώλεια βάρους μεθοτρεξάτη τις δράσεις της μεθοτρεξάτης στη φλεγμονή και στα δύο αυτά πειραματικά συστήματα Cronstein BN et al, ; Cronstein BN et al, Αντιφλεγμονώδεις δράσεις αδενοσίνης Η αδενοσίνη ρυθμίζει διάφορες φυσιολογικές διαδικασίες μέσω κατάληψης ειδικών υποδοχέων Α1, Α2α, Α2β, Α3 που ευρίσκονται στην επιφάνεια των κυττάρων.
Η κατάληψη των υποδοχέων Α2α, Α2β και Α3 σε διεγερμένα ουδετερόφιλα αναστέλλει την παραγωγή μεταβολιτών αντιδραστικού οξυγόνου, την συγκόλληση με τα ενδοθηλιακά κύτταρα και την βλάβη απώλεια βάρους μεθοτρεξάτη κυττάρων αυτών Cronstein BN et al,την σύνθεση και απελευθέρωση απώλεια βάρους μεθοτρεξάτη LBT4 Krump E et al, και την παραγωγή του TNF-α Thiel M and Chouker A, Η κατάληψη των υποδοχέων της αδενοσίνης στα ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα οδηγεί kcal πρόσληψη για να χάσετε βάρος αναστολή της παραγωγής IL-6 και IL-8 και μειώνει την έκφραση της Ε-σελεκτίνης Bouma MG et al, Σε ασθενείς με ΡΑ θεραπευόμενους με μεθοτρεξάτη, αναστέλλεται ειδικά η σύνθεση απώλεια απώλεια βάρους μεθοτρεξάτη μεθοτρεξάτη κολλαγενάσης από τα υμενικά κύτταρα, πιθανώς λόγω δράσης μεταβιβαζόμενης μέσω των υποδοχέων της αδενοσίνης Boyle DL et al, Στα murine μοντέλα οξείας φλεγμονής, η αντιφλεγμονώδης δράση της μεθοτρεξάτης μεταβιβάζεται πιθανώς κυρίως μέσω των Α2 υποδοχέων της αδενοσίνης, δεδομένου ότι οι αντιφλεγμονώδεις δράσεις της μεθοτρεξάτης αναστρέφονται πλήρως από έναν ανταγωνιστή των Α2 υποδοχέων Cronstein BN et al, Κατ' άλλους, οι ανταγωνιστές των Α1 υποδοχέων έχουν αντιφλεγμονώδη δράση στα πειραματόζωα Schrier DJ et al, ; Lesch ME et al, Η αναστολή της σύνθεσης του TNF-α φαίνεται ότι μεταβιβάζεται μέσω κατάληψης των Α3 υποδοχέων της αδενοσίνης Parmely MJ et al, ; Απώλεια βάρους μεθοτρεξάτη FG et al,ενώ η αναστολή της έκκρισης κολλαγενάσης, των Α2b υποδοχέων Boyle DL et al, Δεν υπάρχει άμεση ένδειξη ότι η μεθοτρεξάτη απελευθερώνει αδενοσίνη στις φλεγμαίνουσες αρθρώσεις ασθενών με ΡΑ.
Ημερολόγιο
Πάντως, η απελευθέρωση αδενοσίνης στο ΚΝΣ μπορεί να ευθύνεται για τον λήθαργο και το κώμα που παρατηρούνται σε λευχαιμικά παιδιά θεραπευόμενα με απώλεια βάρους μεθοτρεξάτη δόσεις μεθοτρεξάτης, δεδομένου ότι : α έχουν ανευρεθεί πολύ μεγαλύτερες συγκεντρώσεις αδενοσίνης στο ΕΝΥ παιδιών θεραπευόμενων με μεθοτρεξάτη, ιδιαίτερα με επιπλοκές από το ΚΝΣ Bernini JC et al, και β η χορήγηση αμινοφυλλίνης η οποία ανταγωνίζεται την αδενοσίνη αναστρέφει ταχέως το κώμα και τον λήθαργο.
Η αυξημένη απελευθέρωση αδενοσίνης από την μεθοτρεξάτη μπορεί να ευθύνεται για τον αυξημένο σχηματισμό ρευματοειδών οζιδίων σε επιρρεπείς ασθενείς με ΡΑ. Η μεθοτρεξάτη, σε σχετικά μεγάλες συγκεντρώσεις, προάγει την απελευθέρωση της αδενοσίνης από καλλιεργημένα μονοκύτταρα του περιφερικού αίματος.
Η αδενοσίνη, δρώντας στους Α1 υποδοχείς, αυξάνει σημαντικά τον σχηματισμό γιγαντοκυττάρων, ένα in vitro.